General aim
Biomedical science aims to understand diseases to cure or to avoid them. However, "being healthy" is fundamentally different from "life without diseases". Organisms have an innate power to maintain their health. Our study is to unveil such mechanisms for homeostasis.
 
     We focus on Longevity, an indicator of organismal capacity of homeostasis. What determines longevity, or how different factors affect longevity is our main question. Study of longevity needs a model organism with shorter lifespan and simple organisation such as fruit fly Drosophila melanogaster. Drosophila's life is only two months. Abundant genetic tools accelerate the understanding of molecular mechanisms. The maintenance is easy and cheap, with low ethical problem for experiments. The simple organism helps to reveal the basic, universal mechanisms of ageing and longevity.
     The animal health is influenced by environmental factors. Nutrition and gut microbiota are key players for organismal homeostasis through their interaction on digestive organs. Gut is a central organ controlling the organismal ageing. We are revealing  the molecular mechanism underlying nutritional and microbial control of homeostasis and ageing. 
概略
 これまでの生物医学は、いかに病気を治すか、あるいは、病気にならないかということを目指してきたように思います。しかし、健康であることと、病気でないことは、似ているようで違います。生物には本来的に健康になろうとする力があるように思います。我々の研究では、そのような生物が持つ恒常性(ホメオスタシス)維持の基本的なメカニズムを明らかにしようとしています。

 我々は、「個体が持つ恒常性の総合力を示す指標としての寿命」に着目しています。どのような要因がどのように寿命を決定するのか、そのメカニズムを一つ一つ丁寧に紐解いていく作業です。老化研究をおこなう上では、より単純で、かつ寿命の短い生物を利用するのが賢明です。我々が利用しているのは、寿命が2ヶ月と短いショウジョウバエです。ショウジョウバエは強力な遺伝学が利用でき、また研究室での飼育も安価で容易です。倫理的な問題も少なく、数をこなさなければならない寿命の測定には最適です。生物の普遍的かつ基本的なメカニズムを知るには、シンプルな生き物としてのショウジョウバエを最適だと考えます。

 生物の健康は、外的環境により大きく左右されます。環境因子の中でも、我々が着目しているのは、栄養と腸内細菌です。そしてこれらの要素は、個体の健康と老化を司る組織である腸に集約されます。食餌中の栄養素や腸内細菌が作る物質(広い意味での栄養)は、腸との複雑な相互作用を持っていると考えられますが、その分子機構はほとんど明らかになっていません。また、消化管から吸収された栄養が、どのように代謝され、どのように全身の臓器に作用を及ぼすのか、不明なことが山積みです。我々の研究では、これらの基本的なメカニズムを分子レベルで明らかにしていきます。

1, Nutrient and Metabolism controlling Ageing and Tissue Homeostasis

Dietary restriction is well-known for its anti-ageing and lifespan-extending effect. This highlights the importance of diet/nutrition to the homeostasis. The mechanisms however is not fully understood. We focus on dietary amino acid as a single molecule controlling homeostasis. Amino acids have diverse functions other than being constituent of proteins.

 

   We have demonstrated that an amino acid methionine has an important role in regulating stem cells in Drosophila gut (Obata et al., Dev Cell, 2018). Dietary methionine is metabolised into S-adenosylmethionine (SAM), which controls activity of intestinal stem cells. SAM is a universal methyl donor, and thus required for methylation of factors involved in protein synthesis in the stem cells. Interestingly, SAM levels are increased in aged flies, and attenuating it by enhancing SAM catabolism extends Drosophila lifespan (Obata and Miura, Nat Commun, 2015. We are studying the molecule mechanisms how SAM controls organismal lifespan.

2, Homeostasis and Ageing regulated by Gut Microbiota

Developmental diet/environmental stress can induce pro-longed effect on adult physiology and ageing. This hypothesis, termed as "DOHaD(Developmental Origins of Health and Disease)", may explain how adult health and diseases are programmed during developmental stages. The mechanisms driving DOHaD would include the epigenetic regulation of gene expression and irreversible changes in tissue structures. It is also suggested that the remodelling of gut microbiota is a mechanism connecting developmental environment and adult homeostasis.

     Our Drosophila study has revealed that dietary oxidants exposed during development can change the adult metabolism and extends lifespan (Obata et al., Nat Commun, 2018). Unexpectedly, this effect of oxidants are attributed to the irreversible change in the gut microbiota, that explains lifespan extension. We are elucidating how early-life nutrition and other experiences affect gut microbiota leading to the altered ageing and induction of various DOHaD phenotypes.

3, Metabolic homeostasis for thermotolerance in desert ants

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1、発生期および成体期の栄養と代謝による腸恒常性と老化の制御

 適度な食餌制限が、広く生物の寿命を延長することが知られています。単に寿命が伸びるのみならず、加齢にともなって起こる様々な病態が回復します。栄養による体への影響は絶大ですが、その分子メカニズムの本質は不明です。我々の研究では単一分子としての栄養素に注目しています。例えばアミノ酸は、タンパク質を構成するのみならず、それ単体で色々な機能を持っています。

 これまで我々はアミノ酸の一種メチオニンが、腸にある幹細胞の活性化に重要であることを見出してきました(Obata et al., Dev Cell, 2018)。食餌中のメチオニンは腸でS-アデノシルメチオニン(SAM)に代謝されます。メチオニンはこのSAMを介して、腸幹細胞の活性を制御していることがわかってきました。SAMは様々なタンパク質や核酸のメチル化ドナーであり、腸幹細胞においてはタンパク質合成(翻訳)に関わる因子のメチル化を介してその活性を調節していることが示唆されました。また、SAM量は加齢に伴って増加すること、SAM代謝を亢進させてSAMの増加を抑制することで、個体の寿命が伸びることが分かってきました(Obata and Miura, Nat Commun, 2015)。現在その分子機構を解析しています。

2、腸内細菌による組織恒常性と寿命の制御

 興味深いことに、発生過程における栄養や環境ストレスが、何らかの形で個体に記憶され、成体の生理的な状況や老化過程に影響する可能性が示唆されています。このような仮説は、DOHaD(Developmental Origins of Health and Disease)と呼ばれ、発生期の環境により大人の生理機能や成人病を"プログラム"する機構があるとして、注目されています。DOHaDを駆動するメカニズムは、遺伝子発現のエピジェネティックな制御や、組織の不可逆的な変化が考えられていますが、もう一つのメカニズムとして、発生期の攪乱によって腸内細菌組成が再構成されることが示唆されてきました。

 我々のショウジョウバエを使った研究から、発生中の酸化剤摂取が成体の代謝を変化させ、寿命を延長する事が明らかになりました(Obata et al., Nat Commun, 2018)。偶然にもこの現象において酸化剤は、腸内細菌組成を不可逆的に変化させ、それによって寿命を延長させます。現在、栄養や腸内細菌を起点とした老化・新規DOHaD機構の解明を目指して研究を進めています。

3、砂漠アリの高温耐性に資する代謝恒常性機構

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© 2018 by Fumiaki Obata.
 

Contact:

fumiaki.obata[at]g.ecc.u-tokyo.ac.jp

Obata Group in the Department of Genetics,

Graduate School of Pharmaceutical Sciences,

The University of Tokyo

 

小幡グループ@遺伝学教室

東京大学・大学院薬学系研究科